Исследование комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга» в реабилитационной программе больных онкогематологическими заболеваниями

Центральная клиническая больница СО РАН г.Новосибирск

Научный консультант:
— Солдатова Г.С., д.м.н., профессор, заведующая терапевтическим отделением ЦКБ СО РАН

Ответственные исполнители:
— Шихалева Н.Ф., заведующая бактериологической лабораторией ЦКБ СО РАН
— Свитич Е.В., заведующая клинико-биохимической лабораторией ЦКБ СО РАН
— Омбыш-Кузнецова Т.С., врач-терапевт высшей категории
— Якимова Н.Н., врач-гастроэнтеролог высшей категории
— Ганюкова Н.Г., врач-терапевт, пульмонолог высшей категории
— Виноградов С.П., научный сотрудник ВЦ СО РАН

Введение
В жизнедеятельности организма человека важнейшую роль играет нормальный микробиоценоз, в частности, микрофлора кишечника. Нарушение качественного и количественного соотношения микробного пейзажа кишечника в сторону увеличения потенциально патогенной и резкого уменьшения нормальной микрофлоры, а также транслокация ее в тонкую кишку определяется как дисбактериоз (Красноголовец В.Н., 1969, Билибин А.Ф., 1970, Вильшанская Ф.А., Штейнберг Г.Б., 1970, Пальцев А.И., 1996 и др.).

Дисбактериоз всегда вторичное состояние, является синдромом,  приводящим к изменению внутренней среды кишечника, нарушению процессов пищеварения с повреждающим воздействием на кишечную стенку, а вместе со структурными морфологическими изменениями развиваются и функциональные, проявляющиеся синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбцией) и нарушением моторно-эвакуаторной функции в виде запоров или поносов. Через дисбактериоз замыкается патологический порочный круг, который необходимо разорвать, чтобы предупредить прогрессирование поражения кишечника и его функций, а также для успешного лечения основного заболевания, снятия синдрома  эндотоксикоза, развивающегося как при развитии основного заболевания, так и при наличие нарушений в микрофлоре кишечника (Солдатова Г.С. и соавт., 1998).

Дисбактериоз кишечника различной степени выраженности выявляется у 90% населения России (Воробьев А.А. и соавт., 1997). Он возникает от разнообразных причин: характера питания, возраста, состояния окружающей среды, при пищевой аллергии и аллергических заболеваниях, у больных, длительно получающих антибактериальную терапию, от воздействия лучевой и цитостатической терапии, при гастроэнтерологической и других патологиях.

Цитостатическая и лучевая терапия, применяемая у больных онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, имеющая небольшой порог между лечебным и токсическим дозами, приводит к повреждению гастроинтестинального тракта, его слизистых оболочек, являющихся наиболее чувствительными к повреждающему воздействию, поскольку являются активно пролиферирующими тканями организма, а также к нарушению в микробной флоре кишечника, также являющейся быстропролиферирующим сообществом. Происходит гибель нормальной кишечной микрофлоры, расширяется спектр потенциально-патогенных микроорганизмов, изменяется видовой и количественный состав (В.А.Мартынова, соавт., 1981, Т.В.Толкачева и соавт., 1981, Солдатова Г.С. и соавт., 1997, 1999). Все это усиливает повреждение гастроинтестинального тракта и печени, что определяет степень соматической декомпенсации и требует своевременной диагностики, диктует необходимость поиска и включение в комплекс реабилитационных мероприятий препаратов, направленных на восстановление нормального микробиоценоза кишечника.

Разработка и совершенствование новых методов коррекции нарушенного микробиоценоза также является одной из актуальных проблем гастроэнтерологии, поскольку терапевтическая эффективность большинства имеющихся средств коррекции дисбактериоза явно недостаточна.

Для восстановления микробного баланса организма при дисбактериозе кишечника давно и успешно применяются биологические микробные препараты (пробиотики), в состав которых входят представители нормальной микрофлоры. Учитывая, что бифидо- и лактобактерии составляют основную часть микрофлоры кишечника, главным средством лечения и профилактики дисбактериозов является терапия бифидо- и лактосодержащими препаратами (пробиотиками).

Для восстановления эубиоза (нормального микробиоценоза) Минздрав РФ предусматривает внедрение новых форм препаратов: таблетированных и капсулированных.

Глава 1
Целью исследования явилось изучение влияния комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга», производства Иркутской области, с. Оса в реабилитационной программе больных онкогематологическими заболеваниями в отдаленный период цитостатической терапии, оценка его клинической и микробиологической эффективности.

Задачи исследования
Изучить влияние комплексного эубиотика «ЭМ-Курунга» на:
— клинические проявления поражения гастроинтестинального тракта у больных онкогематологической патологией в отдаленном периоде химиолучевой терапии;
— общие клинические показатели крови (Er, Hb, цветовой показатель, лейкоцитарную формулу, СОЭ);
— биохимические показатели крови (общий билирубин, тимоловую пробу, трансаминазы, липидный обмен,  общий белок, сывороточное железо, молекулы средней массы, щелочную фосфатазу, кальций, креатинин);
— состояние просветной микрофлоры толстой кишки в зависимости от кислотообразующей функции желудка;
— морфологическое состояние толстой кишки;
— копрограмму;
— моторно-эвакуаторную функцию гастроинтестинального тракта;
— качество жизни больных.

Микробиологической основой комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга» является консорциум, состоящий из наиболее эффективных штаммов бифидобактерий и лактобактерий, уксуснокислых, пропионовокислых и других бактерий, лактострептококков, дрожжей, отобранных в результате микробиологических и технологических исследований. В состав препарата  входят также пептиды, ферменты, аминокислоты, витамины. Продукт сертифицирован органами санэпиднадзора.

Место проведения
Клинические испытания проводились с октября 2005 года по май 2006 года в Центральной клинической больнице СО РАН г.Новосибирск. Статистическая обработка данных проведена совместно с сотрудниками ВЦ СО РАН.
Исследование проводилось с информированного согласия пациентов и утверждено этическим комитетом ЦКБ СО РАН.

Методика
Моделью для исследования методом случайной выборки явились пациенты с онкогематологическими заболеваниями (гемобластозами) — лимфогранулематозом (ЛГМ), неходжкинскими лимфомами (НХЛ), находящиеся в фазе стойкой клинико-гематологической ремиссии не моложе 18 лет. Все больные в предшествующем периоде получали программную цитостатическую полихимио- (ПХТ) и лучевую терапию по поводу основного заболевания.

Всего в обследования было включены 100 пациентов. Первую группу составили 18 пациентов, двое из которых были врачи, проводившие исследование, получавших «ЭМ-Курунгу» утром и вечером за 30 мин до еды по 2 таблетке 3 раза в день всего 14 дней, но поскольку более 50% из этих пациентов через неделю от начала приема пожаловались на усиление вздутия живота, появление жжения в кончике языка, протокол приема продукта по согласованию с заказчиком был изменен и уменьшена суточная доза продукта до 4 таблеток в день, но курсовая доза продукта сохранилась прежней, данная подгруппа пациентов составила 32 человека. Было меньше субъективных побочных реакций на прием препарата, но, естественным образом увеличилась продолжительность приема препарата до 21 дня. Вторую группу (группа сравнения) составили 30 больных гемобластозами, получавших жидкий концентрат пробиотика из бифидо и лактобактерий с титром бактерий 1010  ст. по такой же программе за 30 мин до еды сроком 20 дней. В качестве контроля взята группа из 20 добровольцев, получавших белую глину по 0.5 грамма 3 раза в день  в течение 20 дней.
Клинико-лабораторное и микробиологическое обследование проводили до начала и по окончании курса терапии через 7±2 дня.

Лабораторные исследования
Проведено полное клиническое и функциональное исследования согласно протоколу. У обследуемых брали кровь для выполнения клинических и биохимических лабораторных анализов. Лабораторные анализы выполнялись в начале, когда оценивалось  исходное состояние и после завершения лечения.

Лабораторное исследование включало: общий анализ крови, биохимические показатели — общий белок, общий билирубин, щелочную фосфатазу, аспартатрансаминазу (АсТ), аланинтрансаминазу (АлТ), общий холестерин, α-холестерин, триглицериды, концентрацию молекул средней массы, определяемых на длинах волн 254 и 280 нм, сывороточное железо,  креатинин, мочевина, кальций сыворотки крови, изучался видовой и количественный состав микрофлоры толстой кишки, оценивалась копрограмма.

Изучено качество жизни до и после назначения «ЭМ-Курунги». У больных выполнено исследование кишечника с эндоскопической и морфологической оценкой состояния слизистой по протоколу, Ph — метрия желудка для оценки кислотообразующей функции.

Клинические исследования
Анализировали:
— астенический синдром
— болевой абдоминальный синдром
— дисфункцию кишечника
— моторно-эвакуаторную функцию оценивали по карболеновому тесту до и после приема «ЭМ-Курунги». В качестве метки использовалось 6 таблеток карболена до и по завершении клинических испытаний.

Исследование микробиоценоза кишечника проводится в соответствии с общепринятой бактериологической методикой, разработанной Р.В.Эпштейн-Литвак и Ф.Л.Вильшанской. Кроме того, дополнительно к методике в качестве обязательного условия из серий разведений проводились посевы на среду Калины для учета энтерококков, на среду Вильсон-Блера для выявления клостридий и на среду Бликфельдта для обнаружения лактобактерий. Оценивались полученные данные при сопоставлении их с показателями состава микрофлоры в 1 грамме фекалий здоровых людей (Бондаренко В.М., 1998). Микрофлора кишечника оценивалась не ранее, чем через неделю после завершения лечения.

В своей работе мы использовали классификацию дисбактериоза кишечника, предложенную Митрохиным С.Д. (1997).

Поддерживается еженедельная связь по телефону для оценки переносимости препарата. В начале и конце исследования проводилось заполнение анкеты оценки жалоб и оценка качества жизни по опроснику EОRTC QLQ CORE 30.

Основные показатели результативности
В ходе исследования и в конце приема препарата проводили оценку эффективности и переносимости. Эффективность проводимого лечения оценивалась по динамике клинического статуса, результатам лабораторных исследований, динамике показателей микрофлоры толстой кишки, копрограммы, улучшению качества жизни больных.

Из 50 пациентов, запланированных для включения в  исследование, принимавших «ЭМ-Курунгу», завершили  50 человек, 1 человек отказался от приема препарата через 1 день от начала приема из-за появления резких болей в животе, прошедших после отмена препарата, он был заменен на другого волонтера, таким образом, исследование завершено у 50 человек.

В связи с изменением протокола естественным образом удлинились сроки исследования, которые  завершены в конце мая 2006 года.
Для оценки влияния кислотности желудка на тяжесть микробиоценоза кишечника проведена внутрижелудочная рН-метрия трехканальными зондом с измерением рН в антральном отделе, теле и кардиальном отделе желудка.

Критериями исключения из исследования были:
— абсолютное количество нейтрофилов менее 2.0х10⁹ г/л
— уровень гемоглобина ниже 100 или 90 г/л для мужчин и женщин, соответственно
— уровень аминотрансфераз более чем в три раза превышающий верхнюю границу нормы
— уровень общего билирубина в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы
— уровень щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы
— беременность
— злоупотребление алкоголем

Микрофлора кишечника оценивалась не ранее, чем через неделю после завершения лечения.
В своей работе мы использовали классификацию дисбактериоза кишечника, предложенную Митрохиным С.Д. (1997):

1-я степень тяжести — увеличено или уменьшено общее количество кишечных палочек. Кишечные палочки с атипичными свойствами отсутствуют. Количество бифидобактерий и лактобацилл не изменено. Дисбактериоз латентный, кишечные дисфункции не регистрируются.

2-я степень тяжести — незначительно снижено количество бифидобактерий и лактобацилл. Наблюдаются количественные и качественные (появление форм с атипичными биологическими свойствами) изменения кишечных палочек. Высеваются в незначительном количестве условно-патогенные кишечные микроорганизмы. Дисбактериоз локальный (местный), субкомпенсированный, кишечные дисфункции, как правило, не наблюдаются.

3-я степень тяжести — значительно снижено количество бифидобактерий (10⁶) в сочетании со снижением количества лактобацилл и резким изменением типичных свойств кишечных палочек (значительное преобладание гемолитических, лактозонегативных форм). Увеличение количества условно-патогенных бактерий с патогенными свойствами (гемолизирующих эшерихий и дрожжеподобных грибов рода Candida и др.). Дисбактериоз локальный (местный), декомпенсированный, кишечные дисфункции, как правило, наблюдаются.

4-я степень тяжести — резкое снижение или отсутствие бифидобактерий, значительное уменьшение количества лактобацилл, резкое уменьшение количества или отсутствие кишечных палочек с типичными свойствами, значительное возрастание количества как облигатных, так и факультативных видов (в норме не встречающихся) кишечных бактерий и дрожжеподобных грибов с патогенными свойствами. Выявляются патогенные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии). Дисбактериоз распространенный (с бактериемией), декомпенсированный (с угрозой генерализации инфекции, сепсиса и септикопиемии), наблюдаются выраженные кишечные дисфункции.

Поддерживалась еженедельная связь по телефону для оценки переносимости препарата. В начале и конце исследования проводилось заполнение анкеты оценки жалоб и оценка качества жизни по опроснику EОRTC QLQ CORE 30.
Обработка данных исследования проводилась с использованием статического пакета SPSS 11.0. Для сравнения средних значений данных анализов исследуемых групп использовался непараметрический аналог t-критерия для независимых выборок — критерий Манна-Уитни. Для анализа лабораторных данных в исследуемых группах использовался критерий для связанных выборок — критерий Вилкиксона, непараметрический критерий Пирсона.

Результаты
Характеристика пациентов, участников испытания. 100 пациентов, включенных в исследование, завершили его.
По нозологическим группам и по полу больные, участвовавшие в клиническом исследовании, представлены в таблице 1.1.

Таблица 1.1.
Структура обследуемых групп больных гемобластозами в фазе клинико-гематологической ремиссии по нозологии и полу

Во всех исследуемых группах преобладали больные неходжкинскими лимфомами в фазе стойкой клинико-гематологической ремиссии. Преимущественно это были женщины.

В 1-й группе больных, получавших «ЭМ-Курунгу» средний возраст составил 45,7 ± 16,1 лет, во I2-й группе – 46±14 лет, в группе сравнения – 42.1±12.7 и в группе контроля, где больные получали белую глину без микробной флоры (контроль) – 39.5±16.6. Средний возраст в целом по  группам равен 43,5±14.7 лет. Таким образом, исследуемые группы достоверно не отличались по возрасту. При ЛГМ это преимущественно были лица в возрасте 21-30 лет, а при НХЛ – 51-60 лет, что вполне естественно, так как ЛГМ болеют люди более молодого возраста.

Все  исследуемые группы незначительное отличались по интенсивности воздействия повреждающих факторов, полученных больными ранее, до начала реабилитационной  терапии. В основной группе, получавшей «ЭМ-Курунгу», среднее число курсов полихимиотерапии (ПХТ) составило 8,3±0,8, в группе сравнения 10,2±1,95,  а в группе контроля — 10,45±2,03 за период индукции-консолидации ремиссии.

26 человек из исследуемых групп получали облучение на брюшную полость. Средняя доза облучения на брюшную полость (зону ниже уровня диафрагмы) у этих больных составила 29,14±2,47 Гр. в целом по всем группам и  29,6±3,9 Гр в основной группе.

Средняя продолжительность ремиссии гематологического заболевания составляла во всех группах 77,68±6,2 месяца,  в основной группе средняя продолжительность ремиссии составила 92.2±10,5 месяца, но статистически эти группы не достоверно отличались по продолжительности ремиссии.

При углубленном клинико-инструментальном исследовании у одного больного, принимавшего «ЭМ-Курунгу» диагностировано в среднем 12,98±0,6 болезней, в группе сравнения 13.3±0.49   и в группе контроля 12,05±0,66 болезней, что коррелировало с интенсивностью полихимиотерапии (график прилагается).

Анализ детального клинико-инструментального и лабораторного обследования лиц с гемобластозами показал наличие у них поражение всех органов и систем организма.

Структура и частота поражения внутренних органов в исследуемых группах приведена в Приложении по всем исследуемым группам.

Наиболее часто встречаемая патология в обеих группах — поражение гастроинтестинального тракта и выявлено у всех больных. Удельный вес этой патологии составил 34,1% в 1-й группе, 27,3% в группе сравнения и у 27.6% в группе контроля.

При этом поражение желудка с хроническим гастритом, язвенной болезнью 12-ти перстной кишки и желудка  выявлено у 41 (82%) обследуемых основной группы и практически у всех больных группы сравнения и контроля; дисбактериоз — у 100% пациентов всех групп;.

На втором месте находились заболевания печени и желчевыводящих путей — удельный вес составил 18.4% в 1-й группе, 17% в группе сравнения и 15,6% — в группе контроля. Хронические лекарственно индуцированные и вирусные гепатиты диагностированы у 32 (64%) 1-й, у всех больных группы сравнения и у 14 (70%)  группы контроля; хронический холецистит различной природы, дискинезия желчевыводящих путей  диагностированы у 36 (72%) пациентов основной группы, у 28 (93,4%) группы сравнения  и у 11 (55%) пациентов группы контроля.

Таким образом, группы больных гемобластозами, выбранные для проведения реабилитационной терапии достоверно не отличались по полу, возрасту, интенсивности цитостатической терапии, количеству выявленных соматических заболеваний, протекающих на фоне иммунодефицита, с поражением гастроинтестинального тракта и дисбактериозом. Кроме того, даже в фазе клинико-гематологической ремиссии следует отметить высокую частоту общесоматической патологии, что может играть определенную роль в развитии рецидива основного заболевания, ухудшать качество жизни и отдаленный прогноз гематологического заболевания, что требует комплексных подходов к коррекции выявленных изменений.

Для оценки влияния кислотности желудка на тяжесть микробиоценоза кишечника проведена внутрижелудочная рН-метрия трехканальными зондом с измерением рН в антральном отделе, теле и кардиальном отделе желудка. Всего согласились на данное исследование и смогли выполнить данную процедуру 90 человек.

Таблица 1.2.
Кислотообразующая функция желудка

В обеих исследуемых группах преобладали гипоацидность у 16 (37,2%) больных 1-й группы, у 13 (44,8%) в группе сравнения и у 8 (47,06%) больных группы контроля, нормацидность выявлена у 9 (20,9%) больных основной группы, у 5 (17,2%) группы сравнения и у 2 (11,1%) больных  группы контроля, анацидное состояние определено у 12 (27,9%) больных 1-й группы, у 7(24,1%) группы сравнения  и у 4 (22,2%) больных контрольной группы, гиперацидность диагностирована  у 6 (14%)  больных 1-ой группы, у 4 (13,8%) в группе сравнения  и у 4 (22,2%) больных группы контроля.

В целом, преобладание гипо- и анацидного состояния у пациентов исследуемых групп может отрицательно влиять на степень тяжести дисбактериоза, а гиперацидность — на эффективность терапии пробиотиками, поскольку кислое желудочное содержимое может на 1-2 порядка снижать бактериальный титр пробиотика (Г.С.Солдатова, М.И.Лосева, 1999).

Глава 2
Полученные результаты
Нами изучена структура и частота жалоб у больных исследуемых групп (таблица 2.1.). Наиболее часто встречающимися жалобами онкогематологических больных в фазе ремиссии является астеновегетативный синдром, проявляющийся бессонницей, слабостью, снижением работоспособности, сонливостью, утомляемостью, также абдоминальный болевой синдром, симптомы поражения кишечника, проявляющиеся нарушением функции в виде запоров и поносов, вздутием живота, урчанием, переливанием в кишечнике. Нами проанализирована динамика этих симптомов и синдромов под влиянием приема «ЭМ-Курунги» (Таблица 2.2.)

Во всех исследуемых группах, основной, сравнения и контрольной отмечено уменьшение эмоциональной лабильности, что может свидетельствовать о положительном влиянии привлечения пациентов к обследованию и проведению реабилитационных программ. Следует отметить некоторое уменьшение астено-вегетативного синдрома, преимущественно в основной группе, относительно группы сравнения (Табл. 2.2.), более значимое снижение   утомляемости под влиянием приема «ЭМ-Курунги» у пациентов 1-ой подгруппы, получавшей большую дозу пробиотика (Табл. 2.1.).

Болевой абдоминальный синдром исчез у 12 человек основной группы и только у одного пациента в контрольной группе (Таблица 2.3.). В том числе боли в эпигастрии исчезли у 8 (16%) человек 1-ой группы и у 4 (20%) человек в контрольной группе. Чувство переполнения в эпигастрии уменьшилось у 6 человек 1-ой группы и 3 человек в контрольной группе и только у 2 больных группы сравнения.

Проведен анализ влияния «ЭМ-Курунги» на клиническую картину поражения кишечника (Таблица 2.4.).

47 (92%) больных 1-й группы и 25 (83,3%) больных группы сравнения, 16 (80%) больных группы контроля при выявленном у всех дисбактериозе имели жалобы со стороны толстой кишки, а именно, запоры 24 (48%) больных 1-й группы, у 9 (30%) группы сравнения и у 5 (25%) больных группы контроля, поносы — 20 (40%) больных 1-й группы, 8 (26,7%) группы сравнения и 6 (30%) больных группы контроля.

Таким образом, компенсированное, без клинических проявлений, течение дисбактериоза кишечника выявлено только у 3 (6%) больных 1-й, у 5 (16.7%) группы сравнения  и у 4 (20%) больных контрольной группы. У остальных больных было субкомпенсированное течение дисбактериоза, проявляющееся местными симптомами поражения кишечника.

Под влиянием проводимой терапии отмечено значительное снижение частоты проявления клинического поражения кишечника (Таблица 2.4.). Положительный клинический эффект проводимого лечения с использованием «ЭМ-Курунги» отметили 39 (78%) человек, только 36.7% в группе сравнения и 50% в группе контроля (Таблица 2.5.).

Таким образом, монотерапия комплексным пробиотиком «ЭМ-Курунга» оказала положительное влияние на динамику астеновегетативного, абдоминального болевого синдрома и симптомы поражения кишечника.

Глава 3
Данные лабораторного исследования
Полученные результаты исследования параметров гемограммы не выявили достоверного влияния «ЭМ-Курунги» на формулу крови в абсолютных значениях, но отмечена тенденция к снижению СОЭ с 17+19 мм/час до 13,1+1,1 мм/час, что косвенно может свидетельствовать о снижении  общевоспалительных реакций в организме больного.  (Таблица 3.3.), если данные анализировать в парных выборках в относительных показателях значений, то  можно отметить улучшение по приросту эритроцитов и цветового показателя более значимое в основной группе, чем в группе сравнения и контроля. (Таблица 3.1., 3.2.). Продукт не влиял достоверно на содержание лейкоцитов в  крови больных гемобластозами

Результаты исследования биохимических параметров приведены в Таблицах 3.4., 3.5..
Полученные  результаты  свидетельствуют о некотором положительном влиянии препарата на синдром цитолиза у больных — произошло снижение аминотрансфераз — АлТ у 84% , АсТ у 96% больных, также происходило повышение общего белка в парных выборках по качественным показателям. Особенно значимым оказалось снижение молекул средней массы (МСМ), определяемых на длине волны 280 с 0.532 + 0.02 нм до 0.295 + 0.03 нм,  что свидетельствует о снижении эндотоксикоза, возможно за счет улучшения функции кишечника и печени, уменьшении токсической нагрузки на органы экскреции. Снижалась щелочная фосфатаза, что косвенно может свидетельствовать об уменьшении синдрома холестаза, отмечался прирост сывороточного железа, что сочеталось с приростом гемоглобина и цветового показателя,  что может свидетельствовать об улучшении метаболизма железа в результате нормализации микрофлоры кишечника, принимающей участие в его всасывании.

Не произошло существенного снижения уровня общего холестерина, не ухудшились показатели кальциевого обмена, даже в некоторых парных выборках отмечен прирост содержания его в сыворотке крови.

Было важно исследовать влияние пробиотика «ЭМ-Курунга» на уровень гликемии в сыворотке крови больных. При этом не выявлено отрицательного влияния на уровень глюкозы в крови (до исследования сахар крови составил 4.5±0.6 ммоль/л, после 4.52±0.47 ммоль/л).

Таким образом, после приема комплексного пробиотического средства «ЭМ-Курунга» на основе бифидо- и лактобактерий, отмечено положительное влияние на обменные процессы в организме, снижение синдрома эндотоксикоза, холестаза, цитолиза, улучшение метаболизма железа,  позитивное действие на гематологические и биохимические показатели крови больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.

Глава 4
Влияние «ЭМ-Курунги» на внутрипросветную микрофлору толстой кишки у больных гемобластозами и ее оценка в зависимости от кислотности желудка и морфологического состояния толстой кишки.

До начала лечения в обеих исследуемых группах выявлены отклонения в микрофлоре толстой кишки, как по качественным, так и количественным показателям. Преобладала 2-я и 3-я степень тяжести дисбактериоза.

У пациентов 1-й группы 2-я и 3-я степень тяжести дисбактериоза выявлена у 58% исследуемых. У пациентов 2-й  и контрольной группы 2-ая и 3-я степень тяжести выявлена у 90% исследуемых, но статистически группы достоверно не отличались друг от друга (р=0.08). Отклонения в аэробной и в анаэробной части, а также в аэробной и анаэробной части одновременно встречались практически с одинаковой частотой в обеих исследуемых группах до начала лечения (Таблица 4.1., 4.2.).

При изучении числа отклонений в микрофлоре по 3 и более показателям эти отклонения в 1-й группе выявлены у 56%, у 70% группы сравнения и 65% в группе контроля.

При изучении видового состава микрофлоры чаще всего было снижено количество или они были на нижней границе нормы бифидобактерии — у 44 (88%) больных 1-й и у 29 (96.6%) больных группы сравнения, у всех больных группы контроля. Количество лактобактерий также было снижено во всех исследуемых группах – у 26%) пациентов 1-й, у 43% пациентов 2-й группы, у 40% группы контроля.

Потенциально-патогенная микрофлора, преимущественно семейства кишечных, грибы рода Candida, золотистый стафилококк выявлена у 40% пациентов основной и контрольной группы и у 26,7% пациентов группы сравнения.

Нарушения в микрофлоре кишечника не всегда сопровождались клиническими симптомами поражения толстой кишки. 47 (92%) больных 1-й группы и 25 (83,3%) больных группы сравнения, 16 (80%) больных группы контроля при выявленном у всех дисбактериозе имели жалобы со стороны толстой кишки.

В результате проведенного курса лечения не удалось добиться полной нормализации микрофлоры кишечника. Нормализация кишечной микрофлоры произошла у 24% больных, принимавших ЭМ-Курунгу, и ни у одного больного группы сравнения и группы контроля. Степень тяжести дисбактериоза также значительно снизилось в 1-й группе, где лечение проводилось ЭМ-Курунгой. Не регистрирована 3-я степень тяжести дисбактериоза, в то время как в контроле и группе сравнения эти показатели практически не изменились (Таблица 4.1.).

При оценке критерия Пирсона для степеней дисбактериоза достоверно (р < 0,001) уменьшилась тяжесть дисбактериоза в группе больных, получивших «ЭМ-Курунгу», достоверно, у пациентов, получавших пробиотик (р = 0,005), не достоверно уменьшилась степень тяжести дисбактериоза у контрольной группы  (р=0.07). поскольку белая глина является в некоторой степени природным энтеросорбентом, то она оказала также положительное влияние, хотя и не достоверное  на степень микробиоценоза кишечника (Таблица 4.3.).

Таблица 4.3.
Критерий Пирсона для оценки степеней тяжести дисбактериоза до и после восстановительной терапии

Учитывая, что бифидобактерии, лактобактерии и кишечная палочка составляют основную часть микрофлоры кишечника, а при дисбактериозе степень тяжести оценивается по содержанию в первую очередь именно этой микрофлоры, мы проанализировали количественное содержание этих микроорганизмов (Таблица 4.2.).

Количество бифидобактерий повысилось во всех исследуемых  группах больных, но наиболее значимо в основной группе (р < 0,00001).

Количество лактобактерий достоверно не увеличилось, в 1-ой группе с 7,4 млн/г до 10.2 млн/г (р = 0.1), во 2-й группе с 5.7 млн/г до 6.7 млн/г кишечного содержимого (р = 0,2), с с 6.025 млн/г до 7,025 млн/г в группе контроля, что статистически не достоверно).

Произошло неоднозначное изменение содержания  количество энтерококков в 1-й исследуемой группе — с 33,8 млн/г до 13,4 млн/г (р = 0,5), и значительно возросло с 29,9 млн/г до 79,3 млн/г (p < 0,01) в группе контроля, что могло усиливать дисфункцию кишечника в этой группе больных, т.к. известно, что энтерококки являются признанными возбудителями инфекций толстого кишечника (энтероколиты).

Таким образом, использование пробиотика “ЭМ-Курунга” приводило к достоверному снижению лабораторных микробиологических показателей тяжести дисбактериоза у больных основной  группы по сравнению с контрольной группой и группой сравнения.

Нами проанализирована зависимость тяжести дисбактериоза от кислотообразующей функции желудка и особенности восстановления кишечной микрофлоры в зависимости от рН в желудке.

Можно отметить  нарастание степени тяжести дисбактериоза при снижении кислотности желудочного сока. При гиперацидности  дисбактериоз регистрирован у 14% больных, при нормоцидности у 20,1%, при гипоацидности и при анацидности у 65,1% больных. В связи с малочисленной выборкой больных с гиперацидностью, не удалось четко получить данных о восстановлении микрофлоры в зависимости от кислотообразующей функции желудка, но следует отметить, что при низкой кислотообразующей функции желудке, какая имелась у наших больных, происходить достоверное улучшение показателей микробиоценоза у этой группы больных и возможна коррекция микробиоценоза у пациентов с гипоцидностью, после коррекции микробиоценоза не регистрированы группы больных с 3 степенью тяжести дисбактериоза (Таблица 4.4.).

Таким образом, более эффективно восстановление микробиоценоза при ощелачивании желудочного содержимого, возможно это минеральной щелочной водой при повышенной кислотности или можно рекомендовать прием препарата сразу после еды. Требуются дополнительные исследования влияния «ЭМ-Курунги» на микробиоценоз при гиперацидности.

У 38 пациентов основной группы выполнено эндоскопическое исследование толстой кишки, в основном это была ректосигмоидоскопия, но у части больных (3 человека) выполнена тотальная колоноскопия до начала реабилитационной терапии. У 21 человека по завершении приема пробиотика также проведена сигмоидоскопия. При  этом у 11 (29.7%) из них не было грубых эндоскопических изменений, признаки хронического неязвенного колита выявлены у 24 (64,8%) больных до начала реабилитационной терапии. При анализе парных выборок (14 человек) отмечено снижение выраженности воспалительных изменений у больных в динамике реабилитации. Если до начала приема препарата эндоскопические  признаки воспаления были у 8 больных (21,6%), то после приема продукта – у 2 (10%). (таблица 4-5, Приложение). В тоже время анализ морфологических изменений достоверно свидетельствовал об уменьшении выраженности хронического воспаления (р=0.058, таблица 4-6), значительно снизилась активность воспаления (р=0.017).

Таблица 4.6.
Морфологическое состояние слизистой оболочки толстой кишки у больных гемобластозами под влиянием реабилитационной терапии (парные выборки).

Проанализирована зависимость тяжести дисбактериоза от морфологических изменений в толстой кишке (по критерию Пирсона (Таблица 4.7.).

Не выявлено достоверной зависимости степени тяжести дисбактериоза в исследуемой группах от морфологических изменений в толстой кишке (степени атрофии, активности, степени выраженности воспалительных изменений), следует лишь отметить как тенденцию чем тяжелее дисбактериоз, тем выше воспаление и его активность. Таким образом, коррекция дисбактериоза является важным фактором профилактики неспецифического воспаления в кишечнике.

Глава 5
Влияние «ЭМ-Курунги» на процесс пищеварения и его оценка по данным копрограммы
Для оценки влияния ЭМ-Курунги на процессы пищеварения нами проведена лабораторная диагностика с исследованием копрограммы.

Изучалось содержание мышечных волокон, стеркобилина, нейтрального жира, жирных кислот, неперевариваемая и перевариваемая клетка, детрит, слизь, внутриклеточный крахмал, наличие йодофильных бактерий, элементы воспалительных изменений в кишке (слизь, клетки кишечного эпителия, лейкоциты, эритроциты, соли жирных кислот, мыла), исследовалось наличие простейших и яйца глистов.

Нарушение пищеварения в кишечнике проявляется признаками диспепсии бродильной или гнилостной.

При бродильной диспепсии увеличивается количество кала, стул чаще кашицеобразный с кислой реакцией, в кале определяются мышечные волокна и жирные кислоты, реакция на крахмал, переваренную, непереваренную клетчатку и йодофильную флору положительная.

При гнилостной диспепсии количество кала также увеличено, отмечается его щелочная реакция, гнилостный запах, характер стула жидкий, много мышечных волокон и соединительной ткани. Реакция на крахмал, неперевариваемую клетчатку, йодофильную флору и слизь положительные.

При воспалительных изменениях в кишке, сопровождающихся запорами, количество кала уменьшено, характер — в виде «овечьего» кала, реакция щелочная, определяется слизь, лейкоциты, клетки кишечного эпителия (Воробьев А.А., Пак С.Г., и соавт., 1997).

После приема «ЭМ-Курунги» получено улучшение показателей копрограммы. Нормальное пищеварение после приема «ЭМ-Курунги» обнаружено у 46.2% больных, то есть имеется достоверное улучшение пищеварения, снижение проявлений воспалительного процесса в толстой кишке, в то время как в группе контроля отмечено даже усиление процессов брожения и гниения в толстой кишке.

Произошло купирование гнилостной диспепсии (Таблица 5.1.) под влиянием приема «ЭМ-Курунги».

Оценка моторно-эвакуаторной функции кишечника по карболеновому тесту представлена в Таблице 5.2. и выполнена у всех пациентов. Больные принимали шесть таблеток активированного угля одновременно и регистрировали дату и время последующего стула. Нормальная функция кишечника была у 49% больных, после стала у 61,2%. Имеется  улучшение моторно-эвакуаторной функции гастроинтестинального тракта.

Глава 6
Оценка качества жизни по критерию EОRTС-30 под влиянием лечения комплексным пробиотиком «ЭМ-Курунга».
Для оценки качества жизни применялась анкета Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC-QLQ-C30). Анкетирование проводилось до и после завершения лечения пробиотиком «ЭМ-Курунга» у всех больных.

EORTC-QLQ-C30 представляет собой анкету (Приложение 6.1.), состоящую из 9 основных шкал:
— 5 функциональных шкал, отражающих физическое (с 1 по 5 пункты анкеты), ролевое (6,7 пункты), познавательное (20,25), эмоциональное (с21 по 24 пункты), социальное (26, 27 пункты) функционирование;
— 3 симптоматических шкалы, включающих утомляемость (10,12,18 пункты), боль (19 пункт), тошноту и рвоту (14, 15 пункты);
— шкала общего состояния здоровья и уровня качества жизни (29, 30 пункты).

Также для оценки были включены дополнительные симптомы (одышка – п.8, нарушение сна – п.11, снижение аппетита – п.13), запор – п.16, понос – п.17) и денежные затруднения – п.28, которые вызвало само заболевание и его лечение.

При оценке качества жизни по опроснику EОRTS-С30 (А Neil, K. Aaronson, Sam Ahmed-ai, Bengt Bergman, et all.,1993) отмечена положительная, хотя и статистически не достоверная динамика улучшения некоторых показателей: улучшалось общее качество жизни, снижалась утомляемость, тошнота и абдоминальная боль, снизилась частота запоров и поносов, улучшился сон, уменьшались денежные затруднения, т.к. пациенты получали пробиотик бесплатно, не принимали какие-либо лекарства и не тратили на это деньги (см. приложение 6.1.).

Оценка качества жизни является высокочувствительным инструментом оценки эффективности лекарства или БАД. Отсутствие достоверного улучшения показателей оценки качества жизни требует дальнейшего уточнения, либо увеличения сроков приема препарата, либо его дозы.

Глава 7
Обсуждение полученных результатов
Огромное значение в состоянии здоровья человека отводится его кишечной микрофлоре и большой интерес представляет изучение роли непатогенных микроорганизмов в профилактике и коррекции многих заболеваний.

Перспективным направлением в коррекции микробиоценоза толстой кишки является использование пробиотиков, содержащих живые или высушенные микроорганизмы.

Анализ изучения клинической эффективности продукта функционального лечебно-оздоровительного действия «ЭМ-Курунга» в реабилитационной программе пациентов с онкогематологическими заболеваниями, находящихся в клинико-гематологической ремиссии после лучевой и полихимиотерапии с доказанным поражением гастроинтестинального тракта, показал его положительное влияние.

Изменения в микробиоценозе кишечника наступают задолго до клинических проявлений и служат предвестником отклонений в клинико-функциональном статусе организма человека. Так, только у 92% исследованных  больных основной и 80% контрольной группы с дисбактериозом наблюдались клинические проявления поражения кишечника, что требует более раннего исследования состояния кишечной микрофлоры и ее коррекции, так как нарушения в микрофлоре приводят к воспалительным неспецифическим изменениям в толстой кишке и активности процесса.

Критериями в пользу выбора комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга» в коррекции патологии гастроинтестинального тракта у онкогематологических больных явилось указание на наличие у 100% исследуемых  дисбактериоза кишечника различной степени тяжести.

В представленных нами группах больных имелись отклонения в микрофлоре кишечника, был выявлен преимущественно дисбактериоз 2-й и 3-й степени тяжести по классификации Митрохина С.Д. (1997).

Нами изучено состояние внутрипросветной микрофлоры в динамике реабилитации. Основными представителями главной микрофлоры кишечника являются анаэробные микроорганизмы, грамположительные аспорогенные формы, среди которых наиболее значимая роль принадлежит бифидобактериям (бревис, бифидум, лонгум, адолесцентис и др.). Бифидобактерии составляют 90—95% от всей флоры желудочно-кишечного тракта и, в основном, локализуются в толстой кишке. Сопутствующая микрофлора представлена также  различными штаммами лактобактерий (ацидофилус, лактис, ферментум, бревес, саливарис и др.) и аэробами — кишечной палочкой и энтеробактериями. Основное место обитания сопутствующей микрофлоры также толстая кишка. Остаточная или транзиторная микрофлора представлена потенциально-патогенными бактериями семейства энтеробактерий, сюда же относятся и клебсиелла, цитробактер, протей и др. Основная, главная микрофлора кишечника — бифидо -, лактобактерии и кишечная палочка, осуществляют защитную функцию в организме хозяина, тормозят рост и размножение гнилостных и потенциально-патогенных микроорганизмов — клебсиелл, стафилококков, энтерококков, грибов, потенциально-патогенных микроорганизмов семейства кишечных. Нормальная микрофлора выполняет в организме защитную функцию за счет выраженной антагонистической активности по отношению к потенциально-патогенным и патогенным микроорганизмам.

Полученный некоторый положительный микробиологический эффект у контрольной группы пациентов является свидетельством того, что белая глина, являясь природным энтеросорбентом, но в используемой малой дозе, некоторым образом способствует улучшению некоторых показателей кишечной микрофлоры, но не оказывает положительного влияния на клинические и лабораторные  симптомы поражения кишечника.

Известно, что изменения в микробиоценозе кишечника наступают задолго до клинических проявлений и служат предвестником отклонений в клинико-функциональном статусе организма человека. Сначала дисбактериоз кишечника проявляет себя клинически местными симптомами, а затем и общими нарушениями, которые могут приводить к активации хронических воспалительных заболеваний, отягощать их течение и затруднять лечение. Под влиянием лечения отмечено улучшение состояния и уменьшение частоты проявления жалоб у основной исследуемой группы больных, также снизилась достоверно степень тяжести дисбактериоза.

Микрофлора кишечника влияет на обменные процессы в организме и в первую очередь на синтетическую функцию печени через печеночно-кишечную циркуляцию важнейших компонентов желчи — солей желчных кислот, холестерина и желчных пигментов. Доказано, что микрофлора — лакто- и бифидобактерии снижают уровень холестерина в крови. За счет взаимодействия ферментных систем микроорганизмов холестерин трансформируется в трудно абсорбируемые производные, что снижает всасывание этого стерина в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза холестерина в печени. Проведенные нами исследования показали, что показатели уровня  холестерина уменьшились у 62% пациентов, которые до реабилитации имели его повышенный уровень. Кроме того, произошло достоверное снижение щелочной фосфатазы, что может свидетельствовать о снижении синдрома холестаза Известно, что микрофлора улучшает всасывание железа, что подтвердили наши исследования. Проведенное лечение «ЭМ-Курунгой» привело к достоверному повышению сывороточного железа.

Только микробная флора кишечника утилизирует пищевые волокна, инактивирует биологически активные соединения, выделяющиеся с пищеварительными соками, и, с другой стороны, участвует в синтезе витаминов группы В, К, никотиновой, фолиевой, аскорбиновой кислоты, некоторых ферментов. Проведенные нами клинические исследования копрограммы свидетельствуют о положительном влиянии «ЭМ-Курунги» на процессы пищеварения в толстой кишке.

Известно, что состояние кишечной микрофлоры определяет не только функциональные характеристики желудочно-кишечного тракта, но оказывает влияние на жизнедеятельность и качество жизни макроорганизма как целого.

Подтверждением тому, что улучшение показателей микрофлоры, улучшает состояние макроорганизма как целого, являются данные исследования качества жизни больных на основе опросника eОrts QLQ-30.

Сложность коррекции микробиоценоза у исследуемой группы больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения на этапе клинико-гематологической ремиссии обусловлена формированием сочетанной патологии гастроинтестинального тракта, в основе которого лежат общие механизмы — атрофия, склероз и фиброз, воспаление. Длительная химиотерапия с использованием токсических препаратов, действующих не только на опухоль, но и на быстро пролиферирующие ткани (эпителий гастроинтестинального тракта), лучевая терапия, антибактериальная терапия, являются наиболее частыми и вероятными причинами, приводящие к атрофически-дистрофическим процессам в гастроинтестинальном тракте и способствующие снижению кислотообразующей функции желудка, усилению тяжести дисбактериоза, нарушению моторно-эвакуаторная функция толстой кишки. Все это еще более осложняет коррекцию микробиоценоза и требует более продолжительных и комплексных программ реабилитации с включением повторных курсов приема пробиотиков по типу пульс-терапии, т.е. не менее 10 дней каждого месяца с повторным контролем за состоянием микробиоценоза кишечника.

Проведенные исследования и коррекция выявленных изменений у данной группы больных является универсальной моделью полиорганных поражений и могут быть перенесены на коррекцию изменений у больных с дисбиозами различной этиологии (ПХТ, лучевое повреждение, прием антибиотиков, онкологическая патология, гипоцидные и анацидные состояния желудочной секреции, хронические дисбиотические состояния в кишечнике различной природы и т.д.), при комплексной терапии железодефицитных состояний, синдроме холестаза, эндотоксикоза, наличии воспалительных изменений в толстой кишке.

Нами изучена структура и частота жалоб у больных исследуемых групп. Наиболее часто встречающимися жалобами у онкогематологических больных в фазе ремиссии является астеновегетативный синдром, проявляющийся бессонницей, слабостью, снижением работоспособности, сонливостью, утомляемостью, также абдоминальный болевой синдром, симптомы поражения кишечника, проявляющиеся нарушением функции в виде запоров и поносов, вздутием живота, урчанием, переливанием в кишечнике. Нами проанализирована динамика этих симптомов и синдромов под влиянием приема «ЭМ-Курунги».

Нарушения в микрофлоре кишечника не всегда сопровождались клиническими симптомами поражения толстой кишки. В результате проведенного курса лечения не всегда удавалось добиться полной нормализации микрофлоры кишечника. Дисбактериоз сохранился, но степень тяжести его значительно снизилось. Стало значительно меньше больных с 3-й стадией тяжести дисбактериоза.

Анализ изучения клинической эффективности продукта функционального лечебно-оздоровительного действия «ЭМ-Курунги» в реабилитационной программе пациентов с онкогематологическими заболеваниями, находящихся в клинико-гематологической ремиссии после лучевой и полихимиотерапии с доказанным поражением гастроинтестинального тракта, показал его положительное влияние.

Известно, что состояние кишечной микрофлоры определяет не только функциональные характеристики желудочно-кишечного тракта, но оказывает влияние на жизнедеятельность и качество жизни макроорганизма как целого.

Подтверждением тому, что улучшение показателей микрофлоры, улучшает состояние макроорганизма как целого, являются данные исследования качества жизни больных на основе опросника eОrts QLQ-30, выявившее некоторое положительное влияние на общее состояние, уменьшение тошноты, улучшение функции кишечника.

Сложность коррекции микробиоценоза у исследуемой группы больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения на этапе клинико-гематологической ремиссии обусловлена формированием сочетанной патологии гастроинтестинального тракта, в основе которого лежат общие механизмы — атрофия, склероз и фиброз, воспаление. Длительная химиотерапия с использованием токсических препаратов, действующих не только на опухоль, но и на быстро пролиферирующие ткани (эпителий гастроинтестинального тракта), лучевая терапия, антибактериальная терапия, являются наиболее частыми и вероятными причинами, приводящие к атрофически-дистрофическим процессам в гастроинтестинальном тракте и способствующие снижению кислотообразующей функции желудка, усилению тяжести дисбактериоза, нарушению моторно-эвакуаторная функция толстой кишки. Отмечено достоверное снижение воспалительных изменений в кишечнике и его активности.

Выводы:

1. Прием «ЭМ-Курунги» позволяет в короткие сроки улучшить баланс микрофлоры кишечника, достоверно снижает лабораторные микробиологические критерии тяжести дисбактериоза, способствует улучшению состояния больных после интенсивных программ лучевой и полихимиотерапии
2.  «ЭМ-Курунга» положительно влияет на обменные процессы, не обладает аллергенным, пирогенным действием, не токсично. В первую очередь положительно влияет на снижение эндотоксикоза, на обмен железа, приводит к достоверному снижению  синдром воспаления, цитолиза и холестаза, не оказывает отрицательного влияния на другие гомеостатические функции организма, оказывает позитивное действие на гематологические и биохимические показатели крови больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии
3. «ЭМ-Курунга» приводит к достоверному улучшению пищеварения, снижению проявлений воспалительного процесса в толстой кишке, снижению активности воспаления, купированию гнилостной диспепсии
4. «ЭМ-Курунга» в дозе до 4-х таблеток в день хорошо переносится, не имеет побочных эффектов и может быть рекомендован с лечебно-профилактической целью в комплексной терапии заболеваний органов пищеварения
5. Применение нового комплексного пробиотического препарата «ЭМ-Курунга» с высоким содержанием бифидобактерий и лактобактерий в реабилитационных программах больных с онкогематологической и другой онкологической патологией после лучевой и полихимиотерапии, целесообразно использовать в восстановительных программах этой значительной группы больных.

Польза для испытуемых
При приеме комплексного пробиотического препарата «ЭМ-Курунга» происходит нормализация работы желудочно-кишечного тракта, вытесняется патогенная и условно-патогенная микрофлора, восстанавливается нормальная микрофлора кишечника, снижается эндогенная и экзогенная интоксикация организма, снижается нагрузка на печень.

Описание и обоснование пути введения, дозировок и длительности применения:
• препарат принимают за 10-15 мин до еды, запивают кипяченой водой
• взрослым применять по 1 таблетке 4 раза в день или по 2 таблетке 2 раза в день
• рекомендуемая длительность приёма — от 14 до 20 дней

Назначение:
• при дисбактериозах кишечника различной этиологии
• при длительных дисфункциях желудочно-кишечного тракта
• для восстановления нормофлоры кишечника  после интенсивной антибактериальной, лучевой или гормональной терапии
• при наличии признаков интоксикации организма

Литература

1. Билибин А.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии // Клин. мед., 1970. — Т. 48, № 2. — С.7—12.
2. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1998. — № 1. – С. 66-70.
3. Вильшанская Ф.Л., Штейнберг Г.Б. Формирование дисбактериоза кишечника и других органов у лиц, контактирующих с антибиотиками (стрептомицин, тетрациклин, пенициллин)  в производственных условиях // Гигиена труда, 1970. — № 5. — С.25—28.
4. Воробьев А.А., Бондаренко В.М. Роль микробиологии в снижении инфекционной заболеваемости // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1997. — № 5. — С.7-11.
5. Воробьев А.А., Пак С.Г., Савицкая К.И., Бондаренко В.М., Несвижский Ю.В., и соавт. Дисбактериозы у детей // Методическое пособие для врачей и студентов. — М., 1998. — 60 с.
6. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз при токсическом расширении толстого кишечника // Тер. арх., 1969. — № 11. — С.89—91.
7. Лосева М.И., Поспелова Т.И., Гавалова Р.Ф., Курилович С.А., Солдатова Г.С. и соавт. Полиорганная патология у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения //Тер. архив, 1999. — № 7. – С. 39-42.
8. Мартынова В.А., Толкачева Т.В., Ермакова Г.Л., Абакумова Е.М., Голосова Т.В. Секреторный JgA и сывороточные иммуноглобулины как показатели местного иммунитета слизистой оболочки кишечника у больных острыми лейкозами // Проблемы гематологии и переливание крови. — М.: Медицина, 1981. — Т. XXVI, № 1. — С. 21—24.
9. Мартынова В.А., Толкачева Т.В., Ермакова Г.Л., Абакумова Е.М., Голосова Т.В. Кишечный дисбактериоз как причина эндогенного инфицирования больных // Сов. медицина, 1981. — № 10. — С.36.
10. Митрохин С.Д., Ардатская М.Д., Никушкин Е.В. с соавт. / Под ред. проф. О.Н.Минушкина и д.м.н. В.И.Минаева. Комплексная диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза (дисбиоза) кишечника в клинике внутренних болезней. Методические рекомендации. УД Президента РФ. — М., 1997. — 45 с.
11. Остапенко В.А. Клинико-иммунологические признаки поражения кишечника при цитостатической терапии // Иммунопрактика, иммунодиагностика, иммунокоррекция: Сб. научных трудов Урала, Сибири и Дал. Востока. — Омск, 1994. — С. 54—56.
12. Пальцев А.И. Заболевание органов пищеварения при хроническом описторхозе. — Новосибирск, 1996. — 173 с.
13. Поспелова Т.И. Клинико-функциональные и метаболические особенности поражения печени при некоторых формах гемобластозов // Автореф. дис. докт., 1998. – С. 48.
14. Солдатова Г.С., Агеева Т.А., Шкляева Л.Д. Проблема дисбактериоза кишечника при гемобластозах // Консилиум. – Новосибирск, 1999. — № 7. – С. 36-41.
15. Солдатова Г.С., Поспелова Т.И., Телятникова Н.А., Трубицын Э.А. и соавт. Энтеросорбция и оценка ее эффективности под влиянием различных схем детоксикации у больных гемобластозами в отдаленном периоде после полихимиотерапии // Актуальные вопросы современной медицины. – Новосибирск, 1997. – С. 301-302.
16. Солдатова Г.С., Поспелова Т.И., Трубицын Э.А., Шкляева Л.Д. и соавт. Микрофлора толстой кишки у больных гемобластозами в период клинико-гематологической ремиссии // Актуальные вопросы современной медицины. – Новосибирск, 1997. – С. 298-300.
17. Толкачева Т.В., Кузнецова Г.Г. и соавт. Характеристика кишечной микрофлоры у больных острыми лейкозами // Проблемы гематологии и переливание крови. — М.: Медицина, 1998. — № 1. — С. 35—38.
18. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. – М.: Грантъ, 2001. – Т. 3. – 287 с.
19. Neil K. Aaronson, Sam Ahmed-ai, Bengt Bergman, Monika Bullinger, Ann CuIl,1Vicole J. Due-, Antonio Filiberti, Henning Flechtner, Stewart B. Fleishman, Johanna C. J. M. de Haes, Stein Kaasa, Marianne Elec, David Osoba, Darius Razavi, Peter B. Rofe, Simon Schraub, Kommer Sneeuw, Marianne Sullivan, Fumikazu Takeda for the European Organi-ation for Research and Treatment of Cancer Study Group on Quality of Life*. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A Quality-of-Life Instrument for Use in Inter-national Clinical Trials in Oncology Journal ot’ the National Cancer Institute, Vol. 85. No. 5. March 3, 1993.